G蛋白偶聯(lián)受體（G protein–coupled receptors GPCRs）指導(dǎo)細(xì)胞響應(yīng)環(huán)境信號(hào)，包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)和趨化因子。這一過程通過異三聚體G蛋白介導(dǎo)的復(fù)雜生化循環(huán)來實(shí)現(xiàn)。GPCR結(jié)合配體后，Gα亞基結(jié)合GTP，變?yōu)榛钴S狀態(tài)，并與Gβγ復(fù)合物及GPCR分離。分離的Gα-鳥苷三磷酸（GTP）和自由的Gβγ啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)，包括第二信使的生成、生化相互作用和離子通道變化。Gα的GTP酶活性將GTP水解為鳥苷二磷酸（GDP），從而終止信號(hào)傳導(dǎo)，并允許Gabg重新與GPCR組裝，使細(xì)胞能夠?qū)PCR的再次激活作出響應(yīng)。在Gα蛋白家族中，Gai/o家族包括抑制性亞型，這些亞型通過抑制腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase AC）的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）生成來調(diào)節(jié)生物反應(yīng)。AC作為跨膜異構(gòu)體廣泛表達(dá)，不同組織表達(dá)不同水平的多種異構(gòu)體，但只有某些AC對(duì)Gai的抑制作用敏感。Gai2（由GNAI2編碼）已被認(rèn)為在心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的正常功能中發(fā)揮作用。Gαi2蛋白屬于異三聚體G蛋白，通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶抑制cAMP的產(chǎn)生。然而，Gai2在人生理和發(fā)育中的具體作用，包括胚系GNAI2突變?cè)谌祟愔械挠绊懭圆磺宄?。此外，活躍的Gai/o如何通過不涉及腺苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的cAMP生成的替代機(jī)制在近端調(diào)節(jié)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也未完全理解。來自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的Helen C. Su 團(tuán)隊(duì)在Science上發(fā)表題為Germline mutations in a G protein identify signaling cross-talk in T cells的文章。該文章發(fā)現(xiàn)了一些患者攜帶此前未報(bào)告或極為罕見的GNAI2突變，以研究他們的臨床表現(xiàn)及其潛在的疾病機(jī)制。在解析這些突變對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生顯著影響的分子機(jī)制時(shí)，作者驗(yàn)證了Gai2可以在不依賴cAMP的情況下調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能的假設(shè)。
