Nature/Cell:小腸生理調(diào)節(jié)機(jī)制，再證實(shí)早餐重要性
時(shí)間 : 2024-10-22小腸是一個(gè)多功能的細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)，負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)吸收、激素分泌、與共生微生物群相互作用以及保護(hù)宿主免受病原體的侵害等。小腸既能夠?qū)⑽盏臓I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和分泌的激素輸送到體循環(huán)，也可以利用漿膜側(cè)的血管作為另一個(gè)營(yíng)養(yǎng)供給渠道，為小腸提供來(lái)自宿主的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，這種雙向（腸內(nèi)和漿膜）供應(yīng)系統(tǒng)為小腸提供了獨(dú)特的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，并且每個(gè)供應(yīng)系統(tǒng)都被認(rèn)為對(duì)小腸的空間區(qū)域特化功能和細(xì)胞類型表現(xiàn)出不同的生理影響。然而，目前尚不清楚兩種系統(tǒng)對(duì)小腸生理的貢獻(xiàn)有何不同。
2024 年 10 月 18 日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王迪教授聯(lián)合浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院研究員劉琬璐在 Cell 雜志發(fā)表了題為 A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense 的研究論文 [1]（圖 1），該研究生成了一個(gè)全面的、高分辨率的小腸雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)全景圖，并對(duì)絨毛內(nèi)營(yíng)養(yǎng)吸收及不同絨毛亞區(qū)域代謝的時(shí)空特征進(jìn)行了可視化，確定了營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)模式對(duì)腸上皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用。總之，本研究的新見解提高了人們對(duì)小腸如何被其獨(dú)特的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的理解。
值得一提的是，近兩個(gè)月時(shí)間，王迪教授相繼在頂級(jí)期刊 Nature、Cell 發(fā)表研究論文。今年 9 月 11 日，王迪教授就聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院百人計(jì)劃研究員池哲勖在 Nature 雜志發(fā)表了題為 Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair 的研究論文[2]，揭示了 GSDMD 與組織再生之間的復(fù)雜關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)組織損傷狀態(tài)下的巨噬細(xì)胞會(huì)在細(xì)胞膜上形成 GSDMD 孔來(lái)釋放特定脂質(zhì)分子 1,12-環(huán)氧二十碳三烯酸（11,12-EET）來(lái)促進(jìn)組織損傷修復(fù)。
小腸雙向營(yíng)養(yǎng)供給全景圖
為了全面研究雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)的生理影響，研究人員設(shè)計(jì)了三種小鼠喂養(yǎng)模型：假手術(shù)組、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)組（Total parenteral nutrition，TPN）和饑餓組，即通過不同的方式為小腸供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并基于差異分析區(qū)分每種營(yíng)養(yǎng)供給側(cè)的優(yōu)先效應(yīng)。通過對(duì)腸間質(zhì)液（Gut interstitial fluid，GIF）代謝物分析，他們發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)側(cè)優(yōu)先富集脂質(zhì)相關(guān)代謝物，而漿膜側(cè)誘導(dǎo)更多的碳水化合物和有機(jī)酸相關(guān)代謝物積累（圖 2）。值得注意的是，空腸組織中的乳酸菌和?；撬岫急荒c內(nèi)供應(yīng)側(cè)富集。
此外，通過將微生物組、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集與 GIF 代謝組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集整合，他們發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)供應(yīng)側(cè)對(duì)脂質(zhì)吸收和代謝、上皮屏障功能和激素產(chǎn)生具有跨尺度影響；相比之下，漿膜側(cè)似乎對(duì)腸道組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞適應(yīng)性的基本支持以及免疫調(diào)節(jié)有更大的影響。此外，他們還借助熒光顯微鏡觀察了絨毛內(nèi)熒光標(biāo)記營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的時(shí)空動(dòng)態(tài)分布，發(fā)現(xiàn)兩者在營(yíng)養(yǎng)吸收模式上有明顯的差異。
圖 2 小腸雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)的解析（圖源：[1]）
絨毛內(nèi)高分辨率代謝異質(zhì)性和功能特化的空間特征
兩種營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)對(duì)小腸的生理功能有著怎樣的影響呢？為了回答這一關(guān)鍵科學(xué)問題，研究人員應(yīng)用了基質(zhì)輔助激光解吸電離質(zhì)譜成像（MALDI-MSI）技術(shù)在接近單細(xì)胞的分辨率下同時(shí)進(jìn)行代謝物的空間定位和定量，以用于小腸組織的原位代謝分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在假手術(shù)組中，杯狀細(xì)胞與鄰近的腸細(xì)胞相比，谷氨酰胺積累更高，而 TPN 組顯著減少了這種積累，饑餓組進(jìn)一步減少（圖 3）。通過給小鼠喂食無(wú)谷氨酰胺飲食，他們還發(fā)現(xiàn)飲食中的谷氨酰胺在促進(jìn)杯狀細(xì)胞粘液產(chǎn)生中有著關(guān)鍵作用。
接下來(lái)，他們探討了不同攝食方式對(duì)不同亞區(qū)域代謝特性的影響。他們將空腸組織分為四個(gè)不同的亞區(qū)：隱窩、固有層、上皮和管腔區(qū)。兩種營(yíng)養(yǎng)供給方式在所有亞區(qū)域都產(chǎn)生了相當(dāng)數(shù)量的差異富集代謝物（Differentially enriched metabolites，DEMs）。對(duì)上調(diào) DEMs 的富集分析結(jié)果顯示，與脂質(zhì)代謝相關(guān)的途徑在所有亞區(qū)都因腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)而顯著富集。同時(shí)，他們還對(duì)三個(gè)飼養(yǎng)組在這些不同空間分布上的代謝差異進(jìn)行了細(xì)致分析，并將代謝特征與其自身的功能關(guān)聯(lián)起來(lái)。隨后，研究人員基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)（scRNA-seq）對(duì)雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)的特征進(jìn)行解析，發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供給對(duì)小腸生理基礎(chǔ)上各種細(xì)胞類型之間的協(xié)同互作表現(xiàn)出更深遠(yuǎn)的影響。
圖 3 絨毛內(nèi)高分辨率代謝異質(zhì)性和功能特化的空間特征（圖源：[1]）
不吃早餐的混亂喂養(yǎng)模式會(huì)導(dǎo)致全身代謝穩(wěn)態(tài)的損害
既然不同營(yíng)養(yǎng)供給模式會(huì)對(duì)小腸生理功能有著重要影響，那么缺乏或者打亂腸道的營(yíng)養(yǎng)供給是否會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良后果呢？研究人員經(jīng)過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在特定的時(shí)間窗口內(nèi)缺乏腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供給會(huì)重塑染色質(zhì)可及性、相關(guān)轉(zhuǎn)錄機(jī)制以及組織的吸收功能，隨后觸發(fā)小腸上皮脂質(zhì)吸收的持續(xù)適應(yīng)性變化，最終擾亂小腸的脂質(zhì)攝取。
隨著生活節(jié)奏的加快，人們對(duì)早餐常常有著「可吃可不吃」或者「隨便吃點(diǎn)」的態(tài)度，前期的人群隊(duì)列研究結(jié)果表明，不吃早餐與心血管疾病發(fā)病率增加有關(guān)，但其潛在機(jī)制尚不清楚。鑒于過量脂質(zhì)攝取和積累在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，研究人員在不吃早餐（Breakfast skipping，BSF）或?qū)φ瘴桂B(yǎng)模式下給動(dòng)脈粥樣硬化易感性 Apoe 缺陷小鼠（Apoe-/- ）進(jìn)行高膽固醇喂養(yǎng)（High-cholesterol diet，HCD）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BSF 導(dǎo)致 Npc1l1 的上皮表達(dá)及其從細(xì)胞表面向細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的內(nèi)吞作用急劇增加，考慮到 Npc1l1 能夠促進(jìn)腸細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取，因此，這一結(jié)果表明 BSF 條件下小腸對(duì)膽固醇的吸收增強(qiáng)，并且 BSF 組血清甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高，而使用 Npc1l1 的特異性抑制劑 ezetimibe 后，上述現(xiàn)象均被逆轉(zhuǎn)。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn) BSF 可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變面積明顯增加，病變內(nèi)脂質(zhì)和膠原蛋白積累明顯增多，而 ezetimibe 則有預(yù)防這些病變的能力（圖 4）。
圖 4 不吃早餐的混亂喂養(yǎng)模式會(huì)導(dǎo)致全身代謝穩(wěn)態(tài)損害（圖源：[1]）
本研究基于綜合、全面和多組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)方法，生成了小腸的高分辨率全景圖，描繪了代謝異質(zhì)性和宿主-微生物組相互作用等，強(qiáng)調(diào)了微生物組在參與消化、營(yíng)養(yǎng)吸收、上皮細(xì)胞更新、粘膜免疫形成等方面的重要功能，而無(wú)組織的喂養(yǎng)模式，類似于不吃早餐的生活方式，則可通過誘導(dǎo)脂質(zhì)吸收增加代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)?？傊@項(xiàng)研究提高了人們對(duì)小腸如何被其獨(dú)特的營(yíng)養(yǎng)供給系統(tǒng)調(diào)節(jié)的理解。
